キイトルーダ＋化学療法剤2剤併用がFDAに承認されたことの意味

とても大きなニュースが飛び込んできました。
メルク社の免疫系抗癌剤「キイトルーダ」と化学療法剤2剤を併用する3剤併用療法が、非小細胞肺癌のうち非扁平上皮癌の未治療患者を適応として、FDAに承認されたのです。

FDA Approves Frontline Pembrolizumab Combo for NSCLC (OncLive）

もう既に有名な話ですが、進行癌（転移をしてしまった癌）に対する抗癌療法は、ここ数年の間に劇的に進展しました。

つい数年前までは、手術や局所の放射線療法では対処が出来なくなった癌の多くにとって、科学的に効果があることが証明されている治療法は「化学療法」がほぼ唯一といってよいものでした。
一部の癌患者さんにとっては、分子標的薬（私は名前・分類の仕方が適切でないと思っているのですが）による治療も登場しましたが、その恩恵を受けるのはあくまでも一部の患者さんに限られていました。
そして、いずれにしてもそれらは、大部分の患者さんにとって、つらい症状を改善したり余命を数ヶ月単位で延ばすことを目指す治療に過ぎませんでした。

一方で、外敵を排除するために人体に備わった仕組みである免疫を利用した治療法は、免疫という言葉が定着する遙か昔から試みられてきました。
しかし、さまざまな免疫系抗癌療法の試みの大部分は、科学的に示せるほど一貫した効力を発揮しませんでした。

抗癌剤開発のパラダイムシフトと言われるほどに状況が一変したのは、抗CTLA-4抗体（ヤーボイ）や抗PD-1抗体（オプジーボやキイトルーダ）の登場によるものです。
これら免疫系抗癌剤は、もともと免疫系療法が効きやすい傾向がある悪性黒色腫で、劇的な余命延長効果（例えば、もう進行してしまって余命わずかと言われる人が年単位で生存し、治癒すら期待出来ると思われる患者さんが多く現れた）を示し、さらに、患者さんの数は圧倒的に多いのに免疫系療法は効果が期待できないと考えられていた肺癌患者さんにも、科学的に証明ができるほどの割合で年単位の余命延長を実現しました。
今や、抗癌剤開発をしている欧米のほぼ全ての製薬会社が免疫系抗癌剤開発を急いでいると言っても過言ではありません。

そんな中、現時点でもっとも確実に効果が期待出来る標的が、「PD-1」という免疫細胞表面分子と「PD-L1」という主に癌細胞表面分子が会合して免疫システムにブレーキをかける箇所です。
この会合を阻害する抗体、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体は、現在の免疫系抗癌剤の最先行集団の中核となっています。

世界的な開発競争の中で、経済的影響の大きさゆえに最初に最も注目されたのは、進行癌患者さんが圧倒的に多い肺癌の2次治療法対象患者（主に化学療法2剤併用の標準治療を受けたあと進行した患者さん）を対象とする承認をどの薬剤が獲得するかでした。
この競争は、2015年秋、ブリストルマイヤーズ・小野薬品の抗PD-1抗体オプジーボがFDAに承認され勝利を収めました。

「肺癌の2次治療への投入」で遅れをとったメルクは、2016年秋、抗PD-1抗体キイトルーダの肺癌1次治療への承認を獲得しました。

この臨床試験の競争は、非常に興味深いものでした。
同じ標的を狙ったオプジーボとキイトルーダが、それぞれ大規模な臨床第3相試験を行ったのですが、患者さんの事前選別に使う癌組織中に発現しているPD-L1の量の設定戦略の違いによって、結果の明暗が分かれたのです。

オプジーボの臨床試験は、承認後により多くの患者さんに使っていただけるように、このハードルを低く設定しました。
一方のキイトルーダは、将来の適応対象患者さんの割合は減るものの、効果がよりはっきり見えるように、ハードルを高くして少ない患者さんに狙いを定める戦略でした。

この違いによって、キイトルーダは1次治療の承認を獲得し、オプシーボは獲得することができませんでした。

とはいえ、ハードルを高くして適応対象患者さんを絞った（非小細胞肺癌の患者さんのうちおよそ10％）こともあり、この時点でキイトルーダは、PD-L1の量で事前選別をすることなく2次治療で広く使えるオプジーボを上回るまでには至りませんでした。

これら2つの承認によって、免疫系抗癌剤開発の最前線は、この2陣営がデッドヒートを繰り広げる枠組みになったのです。
（もちろん現在も、先行するこの2陣営が開発競争の主役です。）

さて、免疫系抗癌剤の開発競争の主戦場は、このような適応の拡大ばかりではありません。

もう一つのとても重要な戦いは、効果を期待できる患者さんの比率を上げる競争です。

肺癌など多くの固形癌では、抗PD-1抗体により十分な効果が期待出来る患者さんは投与された患者さんのうち2割ぐらいです。
この比率を3割・4割と上げていくための競争も、もう一方で激しく進められています。

この競争のため、現在欧米では、抗PD-1抗体と別の抗癌剤を併用する併用療法の臨床試験がごまんと行われています。

その中で、中間段階で最も有望な数字を出していたのが、抗PD-1抗体にプラチナ系抗癌剤（白金製剤）を含む化学療法2剤を併用する組み合わせでした。

このブログを読んでいただいてる皆さんはご存じのとおり、私たちキャンバスは、いち早くこの点に着目しました。
プラチナ系抗癌剤＋CBP501＋抗PD-1抗体オプジーボの3剤併用の臨床試験を開始することがFDAによって許可されたと、先月プレスリリースしたところです。

そんな中、今日、タイトルのとおり、キイトルーダ＋化学療法剤2剤併用をFDAが承認したというニュースが飛び込んできました。

このニュースのインパクトは、とても大きなものです。

この承認の根拠は、ほんの123人の臨床第2相の結果によるものです。
サンプルサイズが小さいので、効果が得られる割合について確定的な数字とは言い難いのですが、それでも、長期にわたる効果の期待できる患者さんの割合は、これまでの「2割程度」を大きく上回り、ひょっとすると一気に5割以上になるかもしれないと思わせるデータでした。

しかも今回の承認は、これまでキイトルーダのボトルネックとなっていたPD-L1の量による患者さんの事前選別を一切必要としないものです。

これによって、進行非小細胞非扁平肺癌患者の1次治療は、大部分で「キイトルーダ＋カルボプラチン（白金製剤）＋アリムタ」が第1選択になるはずです。
抗PD-1抗体の勢力図が、大きく変わると思われます。

また、今回の承認は、このような経済的インパクトだけでなく、競合各社の免疫系抗癌剤併用開発戦略にも大きな影響を及ぼすものと考えられます。

私たちキャンバスから見れば、「抗PD-1抗体との併用は化学療法がベスト」と言っていた主張が正しいことが証明されたことになります。
そして、化学療法2剤による副作用の軽減と免疫系抗癌剤の作用増強に焦点を合わせた「CBP501+白金製剤」の組み合わせでより強い抗癌効果を目指している私たちの方向性が正しいことも、今回の結果が示していると考えられます。

免疫系抗癌剤の開発競争は、本当に熾烈を極めています。

これは、癌の治癒を目指す事にとっては、とても良いことだと思います。
抗PD-1抗体だけをみても、米国のClincaltrials.govによれば、オプジーボ・キイトルーダに加えて10種類以上の抗PD-1抗体が既に臨床試験を実施しています。
さらにそれに加え、ほぼ同様の効果をもつ多数の抗PD-L1抗体でも、似たような熾烈な開発競争が繰り広げられています。
もちろん対象癌腫も肺癌だけではなく、悪性黒色腫・非ホジキンリンパ腫・膀胱癌・頭頸部癌・卵巣癌などさまざまな癌で、肺癌と同様の承認取得や開発競争が進んでいます。

今回の承認によって、今後の主流は、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体と「何か」を組み合わせた治療となり、化学療法はその「何か」の選択肢の中核となることが確実視されます。

そんな中で製薬会社が生き残り勝ち残るには、他との差別化が必要です。

抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体を持っていない製薬会社はもちろん、これらを持っている製薬会社にとっても、良い併用パートナーを獲得することが重要なテーマになっていくと考えられます。

CBP501とそれを有するキャンバスはそのど真ん中にいると、私たちは考えています。